Kerokoski Petri (FM) 30.6.2006

Lääketieteellinen tiedekunta

Neurotieteet

Regulation of cyclin-dependent kinase 5 (CDK5). With special emphasis in changes occurring during neuronal cell death (Sykliinistä riippuva kinaasi 5:n säätely keskittyen erityisesti hermosolukuoleman aikaisiin muutoksiin)

Vastaväittäjä: Dosentti Urmas Arumäe, Helsingin yliopisto
Kustos: Professori Tuula Pirttilä, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Uutta tietoa hermosolukuoleman aikaisista tapahtumista

Hermosolujen kuolema on keskeinen syy aivotoiminnan heikkenemiseen aivoja rappeuttavissa kroonisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa ja Parkinsonin taudissa. Myös aivohalvauksen ja aivovaurioiden yhteydessä tapahtuu hermosolukuolemaa, joka eroaa kuitenkin edellisistä mm. nopeutensa suhteen. Hermosolujen kuolemaan liittyvien molekyylitason tapahtumaketjujen yksityiskohtainen selvittäminen on edellytys hermosolujen rappeutumista tai kuolemaa hidastavien lääkeaineiden kehittämiselle. Hermosolukuoleman ymmärtäminen auttaa osaltaan myös ratkottaessa ihmisaivojen tarkoin säädeltyyn toimintaan liittyvää mysteeriä.

Väitöskirjatyössä selvitettiin hermosolukuoleman aikaisia tapahtumia keskittyen yhden kandidaatti-entsyymin, cdk5:n, säätelymekanismien tutkimiseen. Jäljiteltäessä glutamaatti-välittäjäaineen yliannostuksesta aiheutuvaa nopeaa hermosolukuolemaa soluviljelmissä, havaittiin merkittäviä muutoksia cdk5:n toiminnassa. Havainnot sopivat hyvin yhteen muiden tutkimusten kanssa, joiden perusteella cdk5 vahvistaa erästä keskeistä mm. aivohalvaukseen liittyvää tapahtumaketjua. Vaikka myös kroonisissa rappeutumistaudeissa tapahtuvaa hermosolukuolemaa jäljiteltäessä havaittiin muutoksia cdk5:n säätelyssä, tulokset kuitenkaan eivät tue aiempaa oletusta cdk5:n osallisuudesta dementiassa havaittavien proteiinikertymien muodostumiseen.

Tässä tutkimuksessa pyrittiin jäljittelemään mm. dementiassa ja aivohalvauksessa tapahtuvaa hermosolukuolemaa hermosoluviljelmillä. Solukuoleman aikana tutkittiin yhden mahdollisesti solukuolemaan osallistuvan kandidaatti-entsyymin, cdk5:n (cyclin-dependent kinase 5), toiminnassa tapahtuvia muutoksia. Glutamaatti-välittäjäaineen aiheuttaman solukuoleman aikana cdk5:ttä säätelevä p35-alayksikkö pilkkoutui cdk5:ttä voimakkaasti aktivoivaksi muodoksi. Hitaan ja tarkoin säädellyn apoptoottisen solukuoleman aikana cdk5:n ja p35:n pitoisuudet hermosoluissa taas pienenivät. Molempiin tutkittuihin solukuolematapoihin liittyi erään cdk5:n tunnetun kohdeproteiinin, eli tau-proteiinin, fosforylaatioasteen lasku. Taun epänormaalin yli-fosforyloitumisen oletetaan edistävän kyseisen proteiinin kertymistä aivoihin esimerkiksi Alzheimerin taudissa. Tässä väitöstutkimuksessa ei löydetty tukea aiemmin esitetyille oletuksille cdk5:n osallisuudesta taun epänormaaliin yli-fosforyloitumiseen. Tutkittaessa cdk5:n säätelyn yksityiskohtia havaittiin useiden eri glutamaatti-reseptorityyppien voivan aiheuttaa p35-alayksikön pilkkoutumista. p35-alayksikön fosforylaatiolla voi havaintojen perusteella olla merkittävä rooli proteiinin pilkkoutumisen säätelyssä.

Cdk5 on myös muiden tutkijoiden taholta koettu erityisen kiinnostavaksi kandidaatti-entsyymiksi hermosolukuoleman suhteen. Tämän väitöstutkimuksen tulokset tukevat mm. aivohalvauksen eläinmalleilla tehtyjä havaintoja, joiden mukaan cdk5:n toiminnan muutoksilla voi olla merkittävä rooli glutamaatin aiheuttamassa hermosolujen kuolemaa edistävässä solun sisäisessä tapahtumaketjussa. Eräät aiemmat havainnot yhdistävät cdk5:n voimakkaasti Alzheimerin tautiin. Tämän väitöstutkimuksen perusteella tämä yhteys ei välttämättä ole yhtä suoraviivainen kuin on aiemmin oletettu.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Neurologian klinikan julkaisuja. ISBN 951-781-376-7. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi