Korolainen Minna (FM) 16.6.2006

Lääketieteellinen tiedekunta

Neurotieteet

Proteomic analysis of post-translationally modified proteins in Alzheimer's disease (Alzheimerin taudin post-translationaalisesti muunneltujen proteiinien kartoittaminen proteomiikan avulla)

Vastaväittäjä: Dosentti Marc Baumann, Helsingin yliopisto
Kustos: Professori Tuula Pirttilä, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Proteomiikasta apua Alzheimerin taudin mysteerin selvittämisessä

Proteomi tarkoittaa kaikkia geeneistä luettuja ja käsiteltyjä proteiineja tietyssä genomissa, kudoksessa tai solussa tietyllä hetkellä. Proteomiikka puolestaan mahdollistaa useiden proteomin proteiinien ja niiden käsittelyn samanaikaisen analysoinnin. Tässä väitöskirjatyössä kehitettiin proteomiikan menetelmiä ja sovellutuksia, joilla voidaan tutkia sekä proteiinien tasojen vaihtelua, että proteiinien muuntelua, jota tapahtuu soluissa niiden valmistumisen jälkeen. Menetelmiä sovellettiin Alzheimerin taudille tyypillisten proteiinimuutosten kartoittamiseen selkäydinneste- ja aivonäytteistä tähtäimenä sairauden tautimekanismien selvittäminen ja uusien diagnostisten merkkiainekandidaattien löytäminen.

Geenit (genomi) sisältävät ne koodit, joiden pohjalta rakennetaan proteiineja (proteomi). Geenien rakenne muodostuu neljän rakennuspalikan vaihteluista, proteiinien rakenne määräytyy kahdenkymmenen eri aminohapon yhdistelmistä. Kun geenit on luettu proteiineiksi, niitä muunnellaan useilla eri tavoilla post-translationaalisesti, esimerkiksi liittämällä niihin sokeria (glykosylaatio), fosforiryhmiä (fosforylaatio), hapettamalla (oksidaatio). Nämä käsittelyt vaikuttavat olennaisesti proteiinin laskostumiseen, keskinäiseen vuorovaikutukseen, toimintaan ja elämänkaareen. Monet tekijät vaikuttavat proteiinien solunsisäiseen käsittelyyn ja ihmisen proteomi muuttuu dynaamisesti koko elinkaaremme ajan. Osa muutoksista on fysiologista, normaaliin kehittymiseen ja toimintaan liittyvää, mutta osa haitallista, johtaen erilaisiin elimistön häiriötiloihin ja sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin.

Proteiinien käsittely on muuttunut Alzheimerin taudissa

Alzheimerin tauti on monitekijäinen ja heterogeeninen sairaus, jonka syntymekanismit tunnetaan vasta osittain. Periytyvän Alzheimerin taudin syynä ovat geenivirheet, joita on löydetty tähän mennessä kolmessa eri geenissä. Periytyvä tautimuoto alkaa yleensä varhain, alle 65 vuotiaana. Pelkät geenit eivät kuitenkaan riitä selittämään taudin syntyä suurimmalla osalla sairastuneista. Alzheimerin taudille on tyypillistä proteiinien käsittelyhäiriö aivoissa. Tämän seurauksena aivoihin syntyy mm. amyloidikasaumia, joita ympäröi lisääntynyt krooninen tulehdusreaktio. Tautiin liittyy myös muita soluille haitallisia tapahtumia kuten proteiinien poikkeava hapettuminen. Näiden muutosten kehittymiseen liittyvät mekanismit ja merkitys tunnetaan vielä huonosti.

Uudet menetelmät auttavat löytämään muutoksia

Uudet, kehittyneet proteomiikkamenetelmät mahdollistavat useiden, jopa tuhansien proteiinien ja niiden käsittelyn samanaikaisen analysoinnin. Tietotekninen kehitys on mahdollistanut proteomiikan tehokkaan hyödyntämisen tutkimuksessa vasta viimeisen vuosikymmenen aikana. Väitöskirjatyön aikana kehitettiin proteomiikan menetelmiä ja sovellutuksia, joiden avulla voidaan tutkia proteiinien muuntelua kuten glykosylaation, fosforylaation ja hapettumisen muutoksia Alzheimerin taudissa. Tässä työssä tuli myös esille runsaasti löydöksiä, jotka liittyvät Alzheimerin tautia sairastavien aivoissa kehittyvään proteiinien hapettumisvaurioon ja krooniseen tulehdusreaktioon. Tutkimustyön tulokset viittaavat siihen, että geenien luennan jälkeen tapahtuvalla proteiinien käsittelyllä ja muuntelulla on tärkeä merkitys Alzheimerin tautiin liittyvän aivokudoksen vaurion kehittymisessä, ja uusien biologisten merkkiaineiden etsimisessä.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Neurologian klinikan julkaisuja. ISBN 951-781-375-9. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi