Heikkinen Taneli (FM) 24.5.2006

Lääketieteellinen tiedekunta

Neurotieteet

Cognitive Effects of Estrogen in Ovariectomized, Aged and Transgenic Mice Modeling Alzheimer’s Disease (Estrogeenin kognitiiviset vaikutukset ovariektomoiduilla, ikääntyneillä ja Alzheimerin tautia mallintavilla hiirillä)

Vastaväittäjä: Dosentti Tomi Taira, Helsingin yliopisto
Kustos: Professori Heikki Tanila, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Tutkimus estrogeenin muistivaikutuksista normaaleilla ja Alzheimerin tautia mallintavilla hiirillä

Alzheimerin tauti (AT), joka ilmenee yleensä 60 ikävuoden jälkeen, on yleisin dementiaa aiheuttavista sairauksista ja on naisilla yleisempi kuin miehillä. Onkin esitetty, että vaihdevuosien jälkeinen hormonitasojen lasku saattaa vaikuttaa taudin ilmaantuvuuteen. 1990-luvulla ja 2000-luvun alussa saatujen tutkimustulosten perusteella esitettiin, että vaihdevuosien jälkeen aloitettu estrogeenikorvaushoito (EKH) saattaisi lieventää AT:n kognitiivisia oireita ja viivästyttää tai jopa ehkäistä tautiin sairastumista. Muutamat viimeaikaiset laajat potilastutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että EKH:lla ei olisi positiivisia muistivaikutuksia vaihdevuodet ohittaneilla naisilla ja että EKH saattaisi jopa lisätä dementiaan sairastumisen riskiä.

Koska ihmistutkimuksissa saadut tulokset estrogeenin vaikutuksesta kognitiivisiin toimintoihin ja AT:n patologiaan ovat ristiriitaisia, käytettävissä olevat eläinmallit tarjoavat mahdollisuuden tutkia estrogeenin vaikutuksia kontrolloiduissa olosuhteissa. Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että estrogeenikäsittely lisää hermosolujen muovautuvuutta hippokampuksessa. Hippokampus on aivojen rakenne, joka on tärkeä useiden muistitoimintojen kannalta ja tämä aivoalue kokee vakavia vaurioita jo AT:n ensivaiheissa, mikä osaltaan johtaa taudissa esiintyviin oireisiin. On myös osoitettu, että estrogeeni vaikuttaa aivotoimintaan useiden välittäjäainejärjestelmien kautta. AT:n kannalta merkittävää on myös soluviljelytutkimuksissa saatu havainto, jonka mukaan estrogeeni kykenee vähentämään beta-amyloidin (Aβ) kertymistä. Beta-amyloidin liiallinen kertyminen aiheuttaa laajaa hermosolujen tuhoa AT:ssa, ja on merkittävä taudin patologian tunnusmerkki.

Tutkimuksessa haluttiin selvittää pitkäkestoisen estrogeenihoidon vaikutuksia naarashiirien suoriutumiseen erityyppisissä muistitesteissä. Ennen estrogeenihoidon aloittamista hiirien oma estrogeenin tuotanto lakkautettiin poistamalla niiltä munasarjat, millä jäljiteltiin vaihdevuosien jälkeistä tilaa. Tutkimuksessa selvitettiin myös saavutetaanko jatkuvalla, tasaisella EKH:lla eri lopputulos kuin jaksoittaisella hoidolla. Lisäksi haluttiin tutkia aiheuttaako EKH muutoksia hippokampuksen hermovälittäjäaineiden ja estrogeenireseptorien sekä aromataasientsyymin määrissä. Näin pyrittiin saamaan selville edellä mainittujen hippokampuksessa mahdollisesti tapahtuvien muutosten osuutta muistitesteissä suoriutumiseen. Tutkimuksessa käytettiin myös ikääntyneitä hiiriä, jotta saataisiin selville, mitä ikääntyminen ja pitkäaikainen estrogeenin puutos ja EKH vaikuttavat samoissa muistitesteissä suoriutumiseen. Lopuksi haluttiin selvittää estrogeenin vaikutuksia muistiin ja oppimiseen sekä Aβ:n kertymiseen AT:n patologiaa ilmentävillä siirtogeenisillä hiirillä. Näillä hiirillä on AT:n perinnöllistä muotoa aiheuttavat mutaatiot APP- ja PS1-geeneissä, jotka lisäävät haitallisen beta-amyloidin kertymistä hiirien aivoihin.

Tutkimuksessa havaittiin, että nuorilla aikuisilla hiirillä EKH parantaa suoriutumista käytetyissä muistitesteissä. Sama estrogeenihoito aiheutti muutoksia myös hippokampuksen serotoniinin aineenvaihdunnassa ja lisäsi estrogeenireseptori alfa-alatyypin sekä aromataasientsyymin määrää hippokampuksessa. Näillä tekijöillä saattaa olla vaikutusta myös EKH:n havaittuun parantavaan muistivaikutukseen. Ikääntyneillä hiirillä EKH:n vaikutukset muistitesteissä suoriutumiseen olivat samansuuntaiset, joskin selkeästi vähäisemmät kuin nuorilla aikuisilla. EKH paransi myös siirtogeenisten hiirien suoriutumista samoissa muistitesteissä, mutta ei vaikuttanut hippokampukseen kertyvän beta-amyloidin määrään.

Yhteenvetona voidaan todeta, että pitkäkestoinen jatkuva estrogeenihoito parantaa tietyn tyyppistä oppimista ja muistia niin nuorilla aikuisilla, ikääntyneillä kuin AT:n patologiaakin ilmentävillä hiirillä, mikäli hoito on aloitettu pian estrogeenin puutoksen alkamisen jälkeen. Sitä vastoin tulokset viittaavat siihen, että estrogeenihoito ei vähennä Alzheimerin taudissa esiintyvää amyloidi-patologiaa.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Neurologian julkaisusarja. ISBN 951-781-374-0. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi