Hakulinen Pasi (FM) 31.3.2006

Luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta

Bioteknologia / Toksikologia

Experimental studies on cellular mechanisms of the carcinogenecity of 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX) (Kokeellisia tutkimuksia 3-kloori-4-(dikloorimetyyli)-5-hydroksi-2(5H)-furanonin (MX) karsinogeenisuuden solutason mekanismeista)

Vastaväittäjä: Dosentti Hannu Norppa, Työterveyslaitos, Helsinki
Kustos: Dosentti Hannu Komulainen, Kansanterveyslaitos, Kuopio


Väitöskirjan tiivistelmä:


Uutta tietoa klooratun juomaveden epäpuhtauksien syöpämekanismeista

Myös Suomessa tehtyjen väestötutkimusten perusteella tiedetään, että klooratun juomaveden käyttö lisää hieman syöpäriskiä. Juomavettä kloorattaessa veteen syntyy sivutuotteita, jos vesi kloorausvaiheessa sisältää orgaanista ainesta (humusta). Tämä riski on olemassa, kun juomaveden valmistukseen käytetään järvi- tai jokivettä (pintavettä).

Toistaiseksi ei tiedetä, mitkä yhdisteet vedessä aiheuttavat syöpäriskin. Yksi tällainen mahdollinen sivutuoteryhmä on kloorihydroksifuranonit, jotka ovat mutageenisia aineita (aiheuttavat DNA-vaurioita). Näistä 3-kloori-4-(dikloorimetyyli)-5-hydroksi-2(5H)-furanonin (MX) tiedetään aiheuttavan kasvaimia rotissa eli se on koe-eläimille myös karsinogeeninen.

Väitöskirjatutkimuksessa on selvitetty solutason mekanismeja, joilla MX aiheuttaa syöpää. Tässä työssä tutkittiin MX:n rotissa aiheuttamia kasvaimia sekä MX:n vaikutuksia soluviljelmissä. Syövän syntyyn tarvitaan sarja mutaatioita solujen jakaantumiseen vaikuttavissa geeneissä. Mutaation seurauksena solujen kasvua edistävä geeni saattaa aktivoitua pysyvästi ja kasvua rajoittava geeni lakata toimimasta. Molemmat tapahtumat edistävät syöpää.

Rotan maksakasvaimista tutkittiin mutaatioita p53-kasvurajoitegeenissä ja kasvua edistävissä ras-geeneissä. Nämä ovat hyvin tunnettuja geenejä syövän synnyssä. Lisäksi tutkittiin näiden geenien koodittamien proteiinien tuottoa eli ilmentymistä maksa- ja kilpirauhaskasvaimissa. Hieman yllättäen geeneissä ei kuitenkaan todettu merkittävästi mutaatioita. Myös niiden tuottamien proteiinien ilmentyminen kasvaimissa oli MX:stä riippumatonta. Tästä voidaan päätellä, että MX:n vaikutus ei kohdistunut p53- eikä ras-geeneihin vaan kasvainten kehittyminen oli seurausta muista vaikutuksista.

Kasvainten kehittymisessä on ns. promootiovaihe, jossa kasvaimen kasvu tehostuu. Tätä edistävät useat mekanismit. Solut kommunikoivat normaalisti keskenään kemiallisten aineiden avulla solujen välillä olevien aukkoliitosten kautta. Monet syöpää promootiovaiheessa edistävät aineet estävät tätä solujen välistä kommunikointia. Siksi tutkittiin MX:n ja myös kolmen muun kloorihydroksifuranonin vaikutusta solujen väliseen kommunikointiin soluviljelmässä kahdenlaisissa soluissa, hiiren fibroblastisoluissa ja rotan maksasoluissa. Kaikki tutkitut kloorihydroksifuranonit estivät aukkoliitosten kautta tapahtuvaa solujen välistä kommunikointia. Tarkemmat tutkimukset maksasoluilla osoittivat, että yhdisteet vähensivät aukkoliitosten rakenneproteiinin, konneksiini43:n, määrää soluissa. Sen vuoksi aukkoliitoksia ei voinut syntyä solujen välille ja kommunikointi estyi.

MX:n aiheuttamat maksa- ja kilpirauhaskasvaimet rotissa eivät johdu pistemutaatioista p53- ja ras-geeneissä. Sitä vastoin solu-solu kommunikaation estyminen voi olla mekanismi, jolla MX edistää kasvainten kehittymistä.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kansanterveyslaitoksen julkaisuja A. ISBN 951-740-606-1.


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi