Tyynelä Kristiina (LL, erik.lääk.) 3.11.2006

Lääketieteellinen tiedekunta

Molekulaarinen lääketiede, syöpätaudit ja sädehoito

Gene therapy of malignant glioma. Experimental and clinical studies (Pahanlaatuisen aivokasvaimen geeniterapia/kokeellinen ja kliininen tutkimus)

Vastaväittäjä: Dosentti Heikki Minn, TYKS
Kustos: Professori Seppo Ylä-Herttuala, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Pahanlaatuisen gliooman geeniterapia

Glioomat ovat aivojen tukisolujen kasvaimia, joita vuosittain todetaan Suomessa runsaat 300. Aikuisten glioomista pahanlaatuisia eli syöpäkasvaimia (luokkaa III ja IV) on yli puolet. Pahanlaatuisen gliooman hoitona on leikkaus, sädehoito ja solunsalpaaja-lääkehoito. Huolimatta näiden hoitojen aggressiivisuudesta ja kehityksestä tätä vaikeaa sairautta sairastavan potilaan ennuste on huono. Hänen keskimääräinen elinaikansa on 1-2 vuotta taudin toteamisen jälkeen. Tämän vuoksi uusia hoitovaihtoehtoja tarvitaan hoitotulosten parantamiseksi. Viime vuosien aikana geeniterapia on osoittautunut yhdeksi lupaavaksi pahanlaatuisten glioomien hoitomuodoksi.

Adenovirusvälitteisessä geeniterapiassa adenoviruskuljettimen avulla syöpäsoluun kuljetetaan hoitogeeni, tymidiinikinaasigeeni. Siirretyn geenin avulla solu tuottaa tymidiinikinaasientsyymiä, joka muuttaa elimistöön lääkkeenä saatetun viruslääkkeen, gansikloviirin syöpäsoluja tappavaksi yhdisteeksi. Yksittäin tymidiinikinaasi tai gansikloviiri ovat solulle vaarattomia, mutta yhdessä ne aiheuttavat kohdesolun tuhoutumisen. Geeniterapia toteutetaan kasvaimen leikkauksen yhteydessä. Geeniterapian turvallisuutta ja tehoa tutkittaessa käytetään merkkigeeninä beeta-galaktosidaasigeeniä, jonka värjäytymisominaisuuksien avulla voidaan havaita geenin siirtyminen kohdesolukkoon.

Väitöskirjatyössä adenovirusvälitteistä tymidiinikinaasigeeninsiirron ja gansikloviirilääke-hoidon tehoa tutkittiin potilailla, joilla oli todettu pahanlaatuinen gliooma. Tutkimuksessa hoitoryhmässä oli 17 pahanlaatuista aivokasvainta sairastavaa potilasta, joiden aivokasvainleikkauksen yhteydessä leikkausonteloon ruiskutettiin geeniliuosta ja tämän jälkeen potilaat saivat gansikloviirilääkehoidon. 19 kontrolliryhmän potilaiden kasvaimet leikattiin, mutta geeniterapiaa ei annettu. Jos kasvain todettiin ensimmäistä kertaa, potilaille toteutettiin myös kasvainalueen sädehoito 6 viikon hoitojaksona.

Tulosten mukaan geeniterapia oli turvallista ja haittavaikutuksia todettiin potilailla vain vähän. Hoitoryhmän potilaiden elossaoloajan keskiarvo oli 70,6 viikkoa ja kontrolliryhmän potilaiden 39,0 viikkoa. Ero oli tilastollisesti merkitsevä. Geenihoito oli siis tehokas ja tämän tutkimuksen perusteella adenovirusvälitteinen geeniterapia on lupaava pahanlaatuisten glioomien hoitomenetelmä. Tämän syksyllä 2004 julkaistun tutkimuksen tuloksen perusteella toteutetaan uusi, laajempi, samantyyppinen hoitotutkimus, johon osallistuu useita tutkimusryhmiä ja potilaita Euroopassa.

Ennen potilailla toteutettua tutkimusta adenovirusvälitteisen tymidiinikinaasigeenin ja gansikloviirilääkkeen hoitotehoa ja turvallisuutta tutkittiin rotan pahanlaatuisen gliooman hoidossa. Tulosten mukaan kolmena peräkkäisenä päivänä annetun geeniterapian jälkeen koe-eläimet elivät pidempään kuin vain yhtenä päivänä annetun geeniterapian jälkeen. Onnistuneen geeniterapian jälkeen noin 20 % koe-eläimistä eli yli puoli vuotta ja niillä ei todettu enää aivokasvainta. Elimistön puolustusjärjestelmää aktivoivan monosyytti-makrofaagikasvutekijägeenin siirto ei lisännyt hoidon tehoa. Myöskään geenihoitoon lisätty yksittäinen sädehoitoannos ei parantanut hoidon tehoa tutkitussa koe-eläinmallissa.

Väitöskirjatyön yhdessä osajulkaisussa tutkittiin ja verrattiin bakuloviruskuljettimen välitteistä beeta-galaktosidaasigeeninsiirtoa adenovirusvälitteiseen geeninsiirtoon koe-eläinmallissa rotan aivokudoksessa. Tulosten mukaan bakuloviruskuljettimen avulla geeni siirtyy eri keskushermoston solutyyppeihin kuin adenoviruskuljettimen avulla.


Kuopion yliopiston julkaisuja G, A.I.Virtanen -instituutti. ISBN 951-27-0606-7.


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi