Nissinen Jari (FK) 5.5.2006

Luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta

Biokemia

Characterization of a rat model of human temporal lobe epilepsy (Ihmisen ohimolohkoepilepsiamallin karakterisointi rotalla)

Vastaväittäjä: Dosentti Tapani Keränen, Tampereen yliopistollinen keskussairaala
Kustos: Professori Asla Pitkänen, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Ihmisen ohimolohkoepilepsiamallin karakterisointi rotalla

Epilepsia on toiseksi yleisin neurologisista sairauksista ja sitä sairastaa noin yksi prosentti väestöstä. Epilepsiatyyppien joukossa ohimolohkoepilepsia on yleisin epilepsiamuoto.

Symptomaattisen ohimolohkoepilepsian synnyssä voidaan erottaa kolme eri vaihetta; altistava aivovaurio esim. status epileptikus tai päähän kohdistunut vamma käynnistää epileptogeneesin, jolloin kohtauksia ei vielä ole havaittavissa. Tämä ajanjakso voi kestää ihmisellä jopa vuosikymmeniä ennen kuin epilepsia puhkeaa. Epileptogeneesin aikana on aivoissa kuitenkin havaittavissa useita solu- ja molekyylitason muutoksia jo ennen epilepsiakohtausten puhkeamista. Näistä merkittävimmät ovat solukuolema, uusien hermosolujen syntyminen sekä granulasoluaksonien versominen.

Epilepsian perusmekanismien tunteminen onkin ensiarvoisen tärkeää, jotta voimme kehittää uusia lääkeaineita ja mahdollisesti jopa ennaltaehkäiseviä hoitostrategioita epilepsian hoitoon. Epilepsian pääasiallisin hoitokeino onkin usein pitkäaikainen, jopa koko eliniän kestävä lääkehoito. Haastetta uusille hoitostrategioille ja uuden tyyppisille lääkeaineille on olemassa, koska vain noin 50 - 70 % epilepsiaa sairastavista potilaista voidaan hoitaa nykyisillä lääkeaineilla.

Tämän väitöskirjan tarkoitus oli kehittää koe-eläinmalli, jossa rotalla havaittaisiin spontaaneja epileptisiä kohtauksia. Mallissa havaittujen kohtausten ilmiasun (EEG löydökset, esiintymistiheys ja kesto) tulisi vastata ihmisellä havaittuja kohtauksia.

Lisäksi selvitimme havaitaanko kehitetyssä mallissa samoja solutason muutoksia (kuten hippokampusskleroosia ja granulasoluaksonien versomista) kuin ihmisellä. Tämän lisäksi selvitimme, onko granulasoluaksonien versominen havaittavissa jo epilepsian diagnosointihetkellä, ja onko se edellytys epilepsiakohtausten ilmenemiselle.

Kehitetyn mallin soveltuvuutta arvioitiin tutkimalla ihmisen ohimolohkoepilepsian hoidossa käytettyjen eri vaikutusmekanismeilla toimivien lääkeaineiden (kuten karbamatsepiinin, valproaatin, ethosuksimidin, lamotrigiinin ja vigabatriinin) tehoa estää kohtauksia kehitetyssä mallissa. Tämän lisäksi pyrimme kehittämään uusia hoitostrategioita eli tarkoitus oli tutkia ennaltaehkäisevän lääkehoidon vaikutusta epilepsian kehittymiseen käyttämällä kahta eri vaikutusmekanismilla toimivaa epilepsialääkeainetta (lamotrigiini ja vigabatriini).

Väitöskirjatyössä onnistuttiin kehittämään malli, jossa noin 90 prosentille eläimistä kehittyi epilepsia noin kuukauden kuluttua altistavan aivovaurion jälkeen. Päivittäisessä kohtausfrekvenssissä havaittiin kuitenkin huomattavia eroja yksittäisten eläinten välillä. Havaitut solutason muutokset ja granulasoluaksonien versominen vastasivat löydöksiä ihmisen ohimolohkoepilepsiassa. Lisäksi epilepsian diagnosointihetkellä epileptisillä eläimillä havaittiin selvää lisääntynyttä gralulasoluaksonien versomista. Kuitenkaan se ei ollut välttämätöntä epileptisten kohtausten esiintymiselle.

Ihmisen temporaalilohkoepilepsiassa paikallisalkuisten kohtausten hoidossa tehokkaaksi havaitut lääkeaineet tehosivat myös kehitetyssä mallissa havaittaviin epilepsiakohtauksiin. Kummallakaan tutkituista epilepsialääkeaineista (lamotrigiini tai vigabatriini) ei pystytty ennaltaehkäisemään epilepsian kehittymistä, jos lääkitys aloitettiin aivoja vaurioittavan tekijän jälkeen.

Kehitettyä mallia voidaan käyttää tutkittaessa niitä tekijöitä, jotka johtavat symptomaattisen ohimolohkoepilepsian syntyyn. Lisäksi kehitetty malli tarjoaa työkalun tutkittaessa uusia farmakologisia hoitokeinoja estää epilepsiakohtauksia sekä mahdollisesti jopa ennaltaehkäistä niiden kehittymistä.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja G. A.I.Virtanen -instituutti. ISBN 951-27-0601-6. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi