Parkkari Teija (FM) 9.12.2006

Farmaseuttinen tiedekunta

Farmaseuttinen kemia

Synthesis of Novel Cannabinoid CB1 Receptor Ligands (Uusien kannabinoidi CB1-reseptorin ligandien synteesi)

Vastaväittäjä: FT Juhani Huuskonen, Jyväskylän yliopisto
Kustos: Professori Tomi Järvinen, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Elimistön omien kannabinoidien synteettiset johdokset: uusia työkaluja kannabinoiditutkimukseen

Elimistön omia kannabinoideja käytetään tutkimustyökaluina selvitettäessä elimistön kannabinoidijärjestelmän toimintaa ja merkitystä. Näiden ns. endokannabinoidien ongelmana on kuitenkin nopea entsymaattinen hajoaminen, mikä vaikeuttaa niiden analysointia sekä lyhentää merkittävästi niiden vaikutusaikaa.

Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli endokannabinoidien rakenteita synteettisesti muokkaamalla lisätä entsymaattista pysyvyyttä ilman, että biologinen aktiivisuus merkittävästi vähenee. Lisäksi väitöskirjatyössä tutkittiin endokannabinoidi-tyyppisten yhdisteiden rakenne-aktiivisuus-suhteita, joita voidaan hyödyntää uusien lääkeainekandidaattien suunnittelussa.

Kannabinoidit ovat kemiallisia yhdisteitä, joiden vielä 80-luvulla uskottiin esiintyvän ainoastaan kannabis-kasveissa. Nykyään kuitenkin tiedetään, että myös elimistö tuottaa omia kannabinoideja, jotka toimivat elimistössä osana hermoston säätelyjärjestelmää. Vaikka kannabinoidien vaikutukset useisiin elimistön perustoimintoihin on tiedetty jo vuosikymmeniä, mekanismi, jolla kannabinoidit toimivat, säilyi pitkään arvoituksena. 1980-luvun lopulla voitiin kuitenkin vihdoin vahvistaa, että elimistössä todellakin on kannabinoidien vaikutuksia välittäviä proteiineja, joita kutsutaan CB1- ja CB2-reseptoreiksi.

Elimistön kannabinoidijärjestelmä uutena tutkimusalueena on kiinnostava kohde myös lääkekehitykselle. Kannabinoidijärjestelmän mielenkiintoa lisää se, että terapiakohteita on useita, ja monet niistä ovat sellaisia, joihin ei tällä hetkellä ole sopivaa lääkitystä tai se on riittämätöntä. Kannabinoidien merkittävimpiä terapeuttisia sovelluskohteita ovat tällä hetkellä syömishäiriöt -erityisesti liikalihavuus- glaukooma, tietyntyyppinen kipu sekä erilaiset hermokudoksen tuhoutumiseen liittyvät sairaudet/vammat.

Kannabis on ollut lääkkeellisessä käytössä jo vuosisatoja, ja sen tehosta löytyy paljon epävirallista tietoa, mutta sen hyväksyminen lääkkeeksi on hankalaa useistakin syistä. Kannabis sisältää satoja yhdisteitä, joiden yhteisvaikutuksia ei tiedetä. Suurin ongelma lienee kuitenkin kannabiksen huumevaikutukset, joilta on käytännössä mahdotonta välttyä. Uusien, synteettisten kannabinoidien odotetaan kuitenkin tuovan ratkaisun kannabiksen lääkkeellisen käytön ydinongelmiin. Puhtaiden kannabinoidien tutkiminen, modifiointi ja annostelu on helpompaa ja tulokset luotettavampia. Modernein lääkesuunnittelun keinoin on myös mahdollista vähentää tai jopa kokonaan poistaa kannabinoidien huumevaikutukset.

Tässä väitöskirjatyössä haluttiin synteettisen kemian keinoin lisätä endokannabinoidien entsymaattista pysyvyyttä, jotta yhdisteitä voitaisiin hyödyntää tehokkaammin tutkimustyökaluina. Vertailtaessa syntetisoituja yhdisteitä endokannabinoideihin voitiin havaita, että ne olivat selkeästi entsymaattisesti pysyvämpiä. Lisäksi niiden biologiset aktiivisuudet olivat samaa luokkaa tai jopa parempia kuin vertailukohtana olevien endokannabinoidien. Työssä kehitettyjä yhdisteitä voidaan siis käyttää endokannabinoidien sijaan erilaisissa biokemiallisissa ja farmakologisissa tutkimuksissa.

Väitöskirjatyössä selvitettiin lisäksi, miten tietyt kemialliset muutokset endokannabinoidien rakenteissa vaikuttavat niiden biologiseen aktiivisuuteen. Näitä ns. rakenne-aktiivuus -suhteita käytetään nyt apuna tietokoneavusteisessa lääkeaineensuunnittelussa. Työssä pystyttiin lisäksi todistamaan, vastoin aikaisemmin julkaistuja tuloksia, että tietyntyyppiset endokannabinoidien johdokset pystyvät aktivoimaan molempia kannabinoidireseptorityyppejä yhtä voimakkaasti. Tämä tarkoittaa sitä, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia molempia reseptoreja käsittelevissä tutkimuksissa.


Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi