Haapalinna Antti (proviisori) 8.12.2006

Farmaseuttinen tiedekunta

Farmakologia

The Effects of Atipamezole on Brain Neurochemistry and Behaviour in Laboratory Rodents – Possible Implications for the Treatment of Neurodegenerative Diseases with an Alpha2-adrenoceptor Antagonist (Tutkimuksia atipametsolin vaikutuksista aivojen neurokemiaan ja käyttäytymiseen laboratorioeläimillä - mahdollisuuksia hoitaa hermoston rappeutumissairauksien oireita alfa2-adrenergisten reseptorien salpaajilla)

Vastaväittäjä:Professori Markku Koulu, Turun yliopisto
Kustos: FaT Ewen MacDonald, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Noradrenaliinia välittäjäaineena käyttävien alfa2-hermosolureseptorien salpaus saattaa tuoda helpotusta keskushermostorappeumasairauksien oireisiin

Yleisimmin tunnetuissa aivojen rappeumasairauksissa kuten Alzheimerin taudissa ja Parkinsonin taudissa on muistitoimintojen häiriöitä.

Alzheimerin taudissa on todettu muun muassa asetyylikoliinia välittäjäaineena käyttävien kolinergisten aivosolujen kuolemista. Osaan Alzheimer-potilaiden muistitoimintojen häiriöistä saadaan lievitystä lääkeaineilla, jotka estävät välittäjäaine asetyylikoliinin pilkkoutumista aivoissa, siten tehostamalla viestinkulkua näistä hermosoluissa.

Parkinsonin taudissa heikentyneiden aivotoimintojen tunnusomaisia oireita ovat erityisesti motoriset häiriöt. Lihasten liikekoordinaation häiriöiden taustana on etenkin aivojen dopaminergisen järjestelmän rappeutuminen. Suurinta osaa näistä liikehäiriöistä kyetään nykyisin melko tehokkaasti lievittämään aivojen dopaminergista järjestelmää aktivoivilla lääkeaineilla. Niillä on kuitenkin muutamia sivuvaikutuksia, kuten pakkoliikkeet, väsymys ja verenpaineen lasku.

Kummassakin edellä mainituissa sairaudessa on todettu merkittäviä muutoksia myös aivojen ns. noradrenergisessä järjestelmässä. Tämä järjestelmä käyttää välittäjäaineena noradrenaliinia, ja sillä oletetaan olevan merkitystä etenkin niissä oireissa, joihin em. mekanismeilla toimivat lääkeaineet eivät tuo helpotusta tai jotka saattavat jopa pahentaa osaa oireista. Näitä oireita ovat etupäässä osa älyllisistä toiminnoista mukaan lukien tarkkavaisuus, mielialahäiriöt, verenpaineen säätelyn häiriöt sekä osa liikehäiriöistä.

Aivojen noradrenergisen järjestelmän aktiivisuutta säätelevät osaltaan hermoissa sijaitsevat alfa2-adrenergiset reseptorit. Näiden reseptorien aktivoituminen vähentää noradrenaliinin vapautumista. Reseptorien salpaaminen taas lisää noradrenaliinin vapautumista ja hermojen aktiivisuutta.

Kokeellisessa tutkimuksessa selvitettiin spesifisen alfa2-adrenergisia reseptoreja salpaavan aineen, atipametsolin vaikutuksia koe-eläinten käyttäytymiseen ja aivojen neurokemiaan. Atipametsolin todettiin parantavan aikuisten koe-eläinten oppimis- ja muistitehtävistä suoriutumista erilaisissa testeissä. Aine tehosti oppimista myös vanhoilla koe-eläimillä, joilla oli alentunut aivojen sekä kolinergisen että dopaminergisen järjestelmän aktiivisuus sekä selvästi heikompi suoriutumistaso kuin aikuisilla testissä normaalisti pärjäävillä eläimillä.

Atipametsolin vaikutuksia tutkittiin myös Parkinsonin taudin motorisen häiriön mallissa. Yksistään annosteltunakin atipametsolilla oli lievää anti-parkinson vaikutusta, mutta kun se annosteltiin yhdessä dopaminergisten lääkeaineiden kanssa, se lisäsi niiden vaikutuksen voimakkuutta ja kestoa. Lisäksi atipametsolin todettiin vähentävän dopaminergisen aineen aiheuttamaa verenpaineen laskua ja väsymystä.

Atipametsoli on vaikutusmekanismiluokkansa malliaine, jonka aineenvaihdunta (hajoaminen) ihmisessä on todettu olevan liian nopea, jotta sitä voitaisiin käyttää potilastutkimuksissa tai lääkeaineena ihmisillä. Malliaineena se kuitenkin kertoo tämän vaikutusmekanismin teoreettisista mahdollisuuksista, vaikka kokeellisten tutkimusten pohjalta liian voimakasta tulosten tulkintaa suhteessa vastaaviin vaikutuksiin potilaissa tuleekin varoa.

Johtopäätöksenä kokeiden tulosten perusteella on todettu, että alfa2-adrenergisia reseptoreita salpaavilla aineilla saattaisi olla hyödyllisiä vaikutuksia keskushermoston rappeumasairauksien oireiden hoidossa, etenkin liitettynä muuhun nykyhoitoon. Yhdistelmäannostelulla voisi olla mahdollista saada tehokkaampaa ja laajempaa helpotusta oireistoon nykyistä alemmilla lääkeannoksilla, jolloin myös sivuvaikutukset olisivat vähäisemmät tai ne olisi vältetty kokonaan.


Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-27-0414-5


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi