Salo Outi (proviisori) 17.2.2006

Farmaseuttinen tiedekunta

Farmaseuttinen kemia

Molecular Modeling of the Endogenous Cannabinoid System - Usability of Modeling Results in Drug Design (Elimistön kannabinoidijärjestelmän molekyylimallinnus - mallinnustulosten hyödyllisyys lääkeainesuunnittelussa)

Vastaväittäjä: Professori Hugo Kubinyi, University of Heidelberg
Kustos: Professori Antti Poso, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Molekyylimallinnuksella apua uusien kannabinoidilääkkeiden suunnitteluun

Elimistön kannabinoidijärjestelmä on osallisena monissa elimistön normaalitoiminnoissa ja myös sairaustiloissa, minkä vuoksi se on tärkeä kohde uusien lääkeaineiden kehitykselle. Kannabinoidijärjestelmän toimintaan vaikuttavat molekyylit voivat olla hyödyllisiä mm. pahoinvoinnin, kivun, liikalihavuuden, ahdistuksen, hermostollisten häiriöiden, glaukooman tai syövän hoidossa.

Tällä hetkellä markkinoilla on vasta kolme kannabinoidilääkettä: Marinol®, Cesamet® ja Sativex®, joita käytetään syöpälääkkeiden aiheuttamaan pahoinvointiin, AIDS-potilaiden ruokahalun parantamiseen ja MS-potilaiden neuropaattisen kivun lievittämiseen.

Väitöskirjatyön tarkoituksena oli avustaa uusien, elimistön kannabinoidijärjestelmään kohdennettujen lääkeaineiden suunnittelua molekyylimallinnuksen keinoin.

Nykyiset lääkeainesuunnitteluprojektit vaativat eri alojen ammattilaisten saumatonta yhteistyötä, jotta saadaan uusia lääkkeitä markkinoille. Tietokoneavusteinen lääkeainesuunnittelu on tärkeässä asemassa avustamassa päätöksentekoa, kun valitaan uusia lääkeainekandidaatteja tiettyyn kohteeseen. Jos kohdeproteiinin (esim. entsyymi tai reseptori) kolmiulotteinen rakenne tunnetaan, sitä voidaan käyttää apuna lääkeainesuunnittelussa. Tunnettujen aktiivisten molekyylien avulla voidaan taas mallintaa ko. molekyylien rakenne-aktiivisuussuhteita ja ennustaa, kuinka aktiivisia uudet suunnitellut molekyylit olisivat.

Elimistön kannabinoidijärjestelmään luetaan tällä hetkellä kannabinoidireseptorit (CB1 ja CB2), niihin sitoutuvat elimistön omat aineet, nk. endokannabinoidit ja endokannabinoideja tuottavat ja hajottavat entsyymit (esim. monoasyyliglyserolilipaasi, MGL ja rasvahappoamidihydrolaasi, FAAH).

Väitöskirjatyössä rakennettiin tietokonemallinnuksen avulla kolmiulotteiset proteiinimallit CB1- ja CB2-reseptoreille sekä MGL-entsyymille. Malleja käytettiin virtuaaliseulonnoissa, joissa etsittiin suurista molekyylitietokannoista uusia johtomolekyylejä kannabinoidilääkeaineiksi. Samoin niiden avulla tutkittiin proteiinien sitoutumispaikan rakennetta ja sitoutuvien molekyylien vuorovaikutuksia ko. proteiinin kanssa. Lisäksi CB1-reseptoriin sitoutuville molekyyleille tehtiin kolmiulotteisten rakenne-aktiivisuussuhteiden malli.

Tietokonemallien käyttö lähitulevaisuudessa tulee osoittamaan niiden hyödyllisyyden kannabinoidilääkeaineiden kehityksessä. Hyvän mallin pitäisi kyetä auttamaan uusien aktiivisten molekyylien löytymisessä ja/tai johtomolekyylien ominaisuuksien parantamisessa eli optimoinnissa.

Väitöskirjatutkimuksen aikana virtuaaliseulonnoissa löydettiin CB2-mallin avulla uusi CB2-reseptoriin sitoutuva johtomolekyyli, josta nyt Kuopion yliopistossa kehitetään aktiivisempia yhdisteitä lääkekäyttöön (esim. kipulääkkeeksi).


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-27-0405-6. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi