Asikainen Arja (FM) 28.1.2006

Luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta

Ympäristötiede

Use of Computational Tools for Rapid Sorting and Prioritising of Organic Compounds Causing Environmental Risk with Estrogenic and Cytochrome P450 Activity (Laskennallisten menetelmien käyttö biologisella aktiivisuudella ympäristöriskin aiheuttavien orgaanisten yhdisteiden nopeaan luokitteluun ja priorisointiin)

Vastaväittäjä: Professri Pentti Minkkinen, Lappeenrannan teknillinen yliopisto
Kustos: Professori Juhani Ruuskanen, Kuopion yliopisto


Väitöskirjan tiivistelmä:


Kemikaalien biologista aktiivisuutta voidaan ennustaa laskennallisilla menetelmillä

Ympäristöön päätyvien kemikaalien määrä on lisääntynyt runsaasti yhteiskunnan teollistumisen myötä. Tämä lisää luonnollisesti myös kemikaalien aiheuttamia terveydellisiä haittoja, joihin kuuluu myös yhdisteiden ei-toivottu biologinen aktiivisuus. Tästä seuraa, että kemikaalit voivat sekoittaa ihmisten ja eläinten biokemiallisia prosesseja, kuten hormonien toimintaa, ja aiheuttaa lopulta vakaviakin häiriöitä elimistössä. Esimerkkejä tällaisista häiriöistä ovat kehityshäiriöt, lisääntymisvaikeudet ja syöpäkasvaimet. Yhdisteiden biologisen aktiivisuuden määrittäminen käytännön kokeilla on kallista ja aikaa vievää, mutta laskennalliset tietokonemallit voivat tarjota apua tähän ongelmaan.

Tässä väitöskirjassa tarkasteltiin useiden erilaisten laskennallisten menetelmien käyttöä yhdisteiden biologisen aktiivisuuden ennustamiseen. Tutkimuksen tavoitteena oli löytää helppokäyttöisiä ja nopeita menetelmiä, joiden ennustukset perustuvat yhdisteen molekyylirakenteeseen (rakenne-aktiivisuus eli QSAR-menetelmät). Näitä menetelmiä on mahdollista hyödyntää alustavassa tutkimuksessa ja niiden perusteella voidaan valita ne yhdisteet, jotka vaativat tarkempia aktiivisuustutkimuksia. Tällä voidaan vähentää koe-eläintestejä EU:n suosituksen mukaisesti.

Tutkimuksessa keskityttiin yhdisteiden estrogeeniseen ja sytokromi P450 aktiivisuuteen. Estrogeenisysteemi vastaa mm. ihmisten ja eläinten lisääntymistä ja sen toimintoja säätelee estrogeenireseptori, jonka toimintaa ei-toivottu biologinen aktiivisuus voi sotkea. On arvioitu, että yhdisteitä joilla on sellainen kemiallinen rakenne, että ne voivat aiheuttaa riskin sitoutumalla estrogeenireseptoriin, olisi jo noin 80 000. Uusia yhdisteitä tulee jatkuvasti lisää lähinnä lääke- ja kemianteollisuuden tuottamina.

Useita QSAR-menetelmiä on jo aiemmin testattu tällaiseen ennustamiseen, mutta ongelmana on ollut menetelmien monimutkaisuus sekä niiden soveltuvuus ainoastaan rakenteellisesti samankaltaisille yhdisteille. Tämä ongelma tuli esille myös tämän tutkimuksen aikana, mutta osalla testatuista menetelmistä onnistuttiin muodostamaan myös malleja, jotka toimivat aiemmin esitettyjä malleja paremmin. Tutkimuksen aikana kehitettiin myös yksi muunnelma aiemmin esitetystä menetelmästä, ja tämä muunnelma toimi käytetyllä aineistolla alkuperäistä menetelmää paremmin.

Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että QSAR-menetelmiä voidaan hyödyntää alustavaan aktiivisuustutkimukseen etenkin uusien yhdisteiden kehittelyssä, jolloin testattavana on useimmiten ryhmä samankaltaisia yhdisteitä eikä yhdisteiden määrä ole kovin suuri, joka voi hidastaa QSAR-mallien laskenta-aikoja huomattavasti. Tulokset myös tukevat aiempia tuloksia, joiden mukaan käytetyllä yhdisteryhmällä on erittäin suuri vaikutus QSAR-mallien suorituskykyyn.


Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja C. Luonnontieteet ja ympäristötieteet. ISBN 951-27-0349-1. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi