Vänttinen Teemu 28.2.2003

Lääketieteellinen tiedekunta

Lastentaudit

Inhibins and Activins in the Ovary and the Adrenal Cortex (Inhibiinit ja aktiviinit munasarjan ja lisämunuaiskuoren toiminnassa

Vastaväittäjä: Dosentti Jorma Toppari, Turun yliopisto
Kustos: Professori Raimo Voutilainen, Kuopion yliopisto

Väitöskirjan tiivistelmä:

Inhibiinit ja aktiviinit ovat transformoiva kasvutekijä beeta-suurperheeseen kuuluvia glykoproteiinihormoneja, joita tuotetaan pääasiassa munasarjoissa, kiveksissä ja lisämunuaisissa. Inhibiinit ja aktiviinit ohjaavat sukurauhasten toimintaa säätelemällä aivolisäkkeen follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eritystä. Poistogeenisillä hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella inhibiineillä ja aktiviineilla saattaa olla merkitystä hedelmättömyyttä aiheuttavien sairauksien synnyssä. Tuoreiden tutkimusraporttien mukaan inhibiinin alfa-ketjua koodaavan geenin mutaatio selittänee osan ihmisen munasarjan toimintahäiriöistä. Inhibiineillä ja aktiviineillä epäillään myös olevan osuutta tiettyjen kasvainten syntyyn: inhibiinipoistogeeniselle hiirelle kehittyy lähes poikkeuksetta sukurauhasten tai lisämunuaisen syöpä. Ihmisellä inhibiinin tuotanto on häiriintynyt erityisesti hormonaalisesti aktiivisissa munasarja- ja lisämunuaiskasvaimissa.

Väitöskirjatyön ensimmäisessä vaiheessa selvitettiin viljeltyjen ihmisen munasarjan granuloosasolujen inhibiini- ja aktiviinituotantoon vaikuttavia tekijöitä. Keskeisenä menetelmänä käytettiin immunologiseen vasta-ainereaktioon perustuvaa ELISA-tekniikkaa. Aivolisäkkeen gonadotrooppiset hormonit FSH ja LH (luteinisoiva hormoni) lisäsivät granuloosasolujen inhibiinituotantoa. Aiemmin on tiedetty, että sekä gonadotrooppiset hormonit että inhibiinit lisäävät munasarjan androgeeni- ja estrogeenituotantoa. Näin ollen inhibiinien voidaan ajatella voimistavan gonadotropiinien vaikutuksia munasarjoissa. Aktiviinin tuotanto sen sijaan väheni gonadotropiinien vaikutuksesta; aktiviinin tiedetään vähentävän steroidihormonien eritystä kypsässä munarakkulassa. Aivolisäkkeen hormonien lisäksi myös paikallisesti tuotetut aktiviinit ja insuliinin kaltaiset kasvutekijät lisäsivät inhibiinituotantoa.

Tutkimuksen toisessa vaiheessa selvitettiin lisämunuaisen inhibiini/aktiviinijärjestelmän toimintaa. Viljeltyjen ihmisen lisämunuaissolujen todettiin tuottavan runsaasti aktiviinia sekä pieniä määriä inhibiinejä. Aivolisäkkeen adrenokortikotropiinihormoni (ACTH) lisäsi inhibiinien tuotantoa. Immunohistokemiallisin menetelmin havaittiin inhibiini- ja aktiviinireseptorien ilmentyvän koko lisämunuaiskuorella. Smad-signaalinvälityspeptidien ilmentyminen näyttää kuitenkin keskittävän aktiviinin vaikutukset lähinnä lisämunuaiskuoren kortisolia ja androgeenejä tuottaviin sisäosiin. Northern blot –analyysin avulla todettiin aktiviinin vähentävän kahden keskeisen steroidisynteesiin osallistuvan geenin (StAR ja P450c17-entsyymi) ilmentymistä sekä kortisolin ja androgeenien eritystä lisämunuaissoluista. DNA-fragmenttien in situ -leimausanalyysi osoitti aktiviinin lisäävän lisämunuaissolujen apoptoosia (ohjelmoitu solukuolema). Inhibiinit eivät vaikuttaneet steroidituotantoon tai apoptoosiin. Inhibiinireseptorin ilmentyminen lisämunuaiskuorella viittaa kuitenkin inhibiinien mahdolliseen rooliin paikallisesti tuotettujen aktiviinien vaikutuksien säätelyssä.

Kliinisessä lääketieteessä inhibiinejä käytetään mm. merkkiaineena munasarja- ja lisämunuaiskasvainten diagnostiikassa ja seurannassa. Aktiviinien monipuoliset vaikutukset steroidisynteesin ja apoptoosin säätelyssä luovat mahdollisuuden käyttää tulevaisuudessa inhibiini/aktiviinijärjestelmään vaikuttavia lääkeaineita lisämunuaisen sairauksien hoidossa. Tästä väitöskirjatyöstä saatua perustietoa voidaan jatkossa hyödyntää munasarjojen ja lisämunuaisten sairauksien syntymekanismien selvittelyssä, diagnostiikassa ja hoidossa.


Kuopion yliopiston julkaisuja D. Lääketiede 297. ISBN 951-781-897-1

Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi