Wang Jun 20.3.2003

Lääketieteellinen tiedekunta

Neurotieteet

The role of Aß-peptide on spatial memory, EEG, auditory evoked potential and nicotinic cholinergic receptors in A/P transgenic mice (Amyloidi ß-peptidin osuus Alzheimerin taudin mallina käytettävien A/P siirtogeenisten hiirten paikkamuistihäiriössä, EEG- ja kuuloherätevastelöydöksissä sekä kolinergisissa nikotiinireseptoreissa tavatuissa muutoksissa)

Vastaväittäjä: Dosentti Pentti Tienari, Helsingin yliopisto
Kustos: Dosentti Heikki Tanila, Kuopion yliopisto

Väitöskirjan tiivistelmä:

Alzheimerin tauti (AT) on yleisin dementian syy. Amyloidi beeta-peptidin (AB) kertymisen aivoihin ja sen sakkautumisen amyloidi plakeiksi ajatellaan olevan tärkeä tekijä Alzheimerin taudin synnyssä, ja johtavan hermosolujen toimintahäiriöihin, hermosolukuolemaan ja älyllisen toiminnan häiriöihin. Huolimatta intensiivisestä tutkimuksesta AB peptidin tarkat neuropatologiset vaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä. Näitä mekanismeja voidaan tutkia siirtogeenisillä hiirillä, jotka ilmentävät ihmisen perinnöllistä AT:n muotoa aiheuttavaa mutatoitunutta amyloidin esiaste proteiinia (APP695swe) ja preseniliini 1 (PS1-A264E) proteiinia. Näille hiirille (A/P hiiret) kehittyy ikääntymisen myötä AT:n kaltainen amyloidipatologia.
Tässä työssä selvitettiin A/P hiirillä:
1) voiko naisilla miehiä suuremmaksi havaittu AT:n ilmaantuvuus vanhoissa ikäryhmissä liittyä korkeampaan AB tuotantoon,
2) korreloiko ikääntymiseen liittyvä paikkamuistin heikentyminen paikkamuistista riippuvaisen aivorakenteen, hippokampuksen, AB tasoihin,
3) liittyvätkö AT potilailla todettavat EEG- ja kuuloherätevastemuutokset AB:n kertymiseen, sekä
4) liittyykö AT potilailla havaittu kolinergisten nikotiinireseptoreiden määrän lasku AB:n kertymiseen.

AB peptidin kertymistä ja sakkautumista aivoihin amyloidiplakeiksi mitattiin immunohistologisin menetelmin ja ELISA:lla. Radioimmunomenetelmää (RIA) käytettiin kolinergisten alfa4 beeta2 ja alfa7 nikotiinireseptoreiden määrityksissä. Elektroenkefalografiaa (EEG) ja kuuloherätevastemittauksia käytettiin selvittämään, onko AB peptidin kertymisellä vaikutuksia aivosähköisiin ilmiöihin. Älyllisten toimintojen mittareina käytettiin uimasuunnistustestiä sekä T- ja plussokkelotestejä.

A/P hiirillä todettiin ikääntymisen myötä kehittyvä AT:n kaltainen amyloidi patologia: AB40 ja AB42 peptidien tasot, AB plakkien lukumäärä ja AB “kuorma” lisääntyivät ikääntymisen myötä (3 viikon iästä 17 kuukauden ikään saakka), ja 12 kk iässä AB42 taso, AB plakkien määrä ja AB “kuorma” korreloivat toisiinsa merkittävästi. Naaraspuolisilla A/P hiirillä oli korkeammat AB40 ja AB42 tasot, AB plakkien lukumäärä ja AB “kuorma” kuin urospuolisilla hiirillä. Naarashiirien amyloidipatologia myös eteni ikääntymisen myötä nopeammin kuin uroshiirien. Yksittäistä mutatoitunutta APP (APP695swe) tai PS1 (PS1-A264E) proteiinia ilmentävillä hiirillä ei havaittu AB plakkeja 12 kk ikäänkään mennessä. A/P hiiret suoriutuivat kontrolleja heikommin paikkamuistia mittaavassa uimasuunnistustestissä 12 kk iässä, mutta ei vielä 4 kk iässä, ja heikentynyt muistisuoritus korreloi hippokampuksen AB42 tasoon. A/P hiirissä todettiin monenlaisia EEG ja kuuloherätevastemuutoksia, mutta 7 ja 13 kk ikien välillä havaittu selkeä AB tasojen nousu ei vaikuttanut näiden muutosten suuruuteen. Kaikki EEG muutokset ja pidentynyt kuuloherätevasteen latenssi olivat samansuuruisia A/P hiirissä ja APP hiirissä. Sen sijaan heikentynyt habituaatio kuuloärsykkeelle oli havaittavissa vain A/P hiirissä. Kolinergisten alfa4 beeta2 ja alfa7 nikotiinireseptoreiden määrä A/P hiirillä ei poikennut kontrollihiirten tasosta missään ikäryhmässä.

Tuloksista voidaan päätellä osan Alzheimerin taudin kliinisistä oireista ja löydöksistä voivan aiheutua AB peptidin kertymisestä aivoihin.


Neurologian klinikan julkaisuja 66, 2003. ISBN 951-781-758-4


Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi