Liu Li 7.3.2003

Lääketieteellinen tiedekunta

Neurotieteet

Cholinergic Neurotransmission, Amyloid-Beta Peptide and the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease (Kolinergisen hermovälityksen ja amyloidi beeta peptidin merkitys Alzheimerin taudin synnyssä)

Vastaväittäjä: Professori Thomas Arendt, Leipzigin yliopisto
Kustos: Dosentti Heikki Tanila, Kuopion yliopisto

Väitöskirjan tiivistelmä:

Alzheimerin tauti on tavallisin ikääntyvien dementian aiheuttaja ja yhä keskeisempi kansanterveydellinen ongelma väestön ikääntyessä. Taudin patologialle tunnusomaisia piirteitä ovat amyloidiplakit, hermosäievyyhdet sekä kolinergisten hermosolujen kato. Viime vuosina taudin tutkimuksessa on korostettu plakkien tärkeimmän aineosan, 39-43 aminohappoa pitkän amyloidi ß-peptidin (Aß) merkitystä taudin synnyssä, mutta kolinergisten hermosolujen rappeutumisella on eittämättä myös tärkeä merkitys sekä oireiden synnylle että tautiprosessin etenemiselle. Useissa soluviljelmissä tehdyissä tutkimuksissa asetyylikoliinin on osoitettu säätelevän amyloidin esiasteproteiinin pilkkoutumista ja Aß:n syntyä ja kasautumista plakkeina aivoihin. Näin ollen taudin ensisijaisena hoitona annettavilla asetyylikoliinivaikutusta vahvistavilla lääkkeillä voisi olla myös taudin etenemistä hidastavaa vaikutusta. Tätä ei ole kuitenkaan vielä osoitettu elävässä organismissa.

Tässä työssä käytettiin Alzheimerin taudin mallina siirtogeenisiä hiiriä, joiden perimään on lisätty ihmisen perinnollistä Alzheimerin tautia aiheuttavat APPswe ja PS1(A246E) mutaatiot. Näillä hiirillä kehittyy aivoihin amyloidiplakkeja 9 kk iästä alkaen ja hieman myöhemmin niillä ilmenee oppimisvaikeuksia muistitesteissä. Jotta voitaisiin arvioida kolinergisen hermotuksen osuutta Aß:n muodostumisessa ja kasautumisessa, näillä hiirillä kolinergistä hermotusta käsiteltiin kahteen suuntaan. Sitä tehostettiin tehokkaalla koliiniesteraasin estäjällä, metrifonaatilla, tai se poistettiin muistin kannalta keskeisestä aivorakenteesta, hippokampuksesta, katkaisemalla sinne johtavat kolinergiset hermoyhteydet.

Työmme osoitti, että asetyylikoliinipitoisuuden muutos aivoissa kumpaakaan suuntaan ei vaikuttanut merkitsevästi Aß:n tai amyloidiplakkien muodostumiseen aivoissa. Havainto ei tue ajatusta, että kolinergisten solujen rappeutumisella sinänsä olisi amyloidipatologiaa edistävä vaikutus. Työ selvitti myös tärkeällä tavalla Aß:n merkitystä hermosolujen toiminnan häiriytymiselle. Näillä siirtogeenisillä hiirillä varhaisimmat amyloidiplakit sijoittuvat hippokampuksen alueelle, mikä sopii erinomaisesti yhteen hiirten huonon suorituksen kanssa paikkamuistia testaavissa tehtävissä. Lisäksi hiirten heikentynyt muistisuoritus korreloi merkitsevästi hippokampuksesta mitatun liukenemattoman, mutta ei liukoisen, Aß42-peptidin pitoisuuden kanssa. Toisaalta hiirten aivoselkäydinnesteen Aß-peptidin pitoisuudet heijastivat aivojen liukoisen, mutta ei kovin hyvin liukenemattoman, Aß:n pitoisuuksia, mikä on merkillepantavaa taudin diagnostiikassa. Nämä havainnot kaiken kaikkiaan korostavat sakkautuneen Aß42-peptidin keskeistä osuutta Alzheimerin taudin oireiden synnyssä.

Tämä tutkimuksen havaintojen pohjalta on ilmeistä, että Alzheimerin taudin hoitoon on kehitettävä oireita lievittävän lääkityksen (koliiniesteraasin estäjät) ohella toisella mekanismilla toimiva lääke, joka vähentää Aß-peptidin syntyä ja kasautumista aivoihin. Alzheimerin taudin lääkehoito lähitulevaisuudessa tulee todennäköisesti olemaan oireenmukaisen ja tautiprosessia hidastavan lääkkeen yhdistelmä.


Neurologian klinikan julkaisuja No 65. ISBN 951-781-757-6

Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi