Wallén Erik 6.9.2003

Farmaseuttinen tiedekunta

Farmaseuttinen kemia/Lääkeainekemia

Design and synthesis of novel prolyl oligopeptidase inhibitors (Uusien prolyylioligopeptidaasi-estäjien suunnittelu ja synteesi)

Vastaväittäjä: Professori Koen Augustyns, University of Antwerp, Belgia
Kustos: Professori Jukka Gynther, Kuopion yliopisto

Väitöskirjan tiivistelmä:

Prolyylioligopeptidaasi-estäjät ovat yhdisteitä, joita voidaan mahdollisesti käyttää oppimiseen ja muistin toimintaan liittyvien häiriötilojen hoidossa. Prolyylioligopeptidaasi-estäjien vaikutus perustuu siihen, että ne estävät aivojen prolyylioligopeptidaasi-entsyymiä, joka pilkkoo oppimista ja muistia edistäviä oligopeptidejä (lyhyitä aminohappoketjuja), ja siten kohottavat näiden oligopeptidien pitoisuuksia. Tutkimuksessa kehitettiin laaja joukko uusia yhdisteitä, jotka poikkesivat merkittävästi rakenteeeltaan aikaisemmin tunnetuista prolyylioligopeptidasi-estäjistä.

Huomattava osa aivojen neurotransmissiosta välittyy erilaisten peptidien (aminohappoketjujen) kautta. Monissa sairauksissa peptidien määrä ja aktiivisuus on muuttunut. Erilaiset peptidaasi-entsyymit pilkkovat näitä peptidejä ja niillä on usein spesifisyyttä pilkkoutumiskohdan suhteen, joka kohdentaa tietyn peptidaasi-entsyymin vaikutuksen tiettyihin peptideihin.

Prolyylioligopeptidaasi-entsyymi pilkkoo oligopeptidejä (lyhyitä aminohappoketjuja) aminohapon proliinin karboksyylipuolelta. Prolyylioligopeptidaasi-entsyymiä esiintyy kaikissa ihmisen kudoksissa, ja aivoissa etenkin niissä osissa jotka liittyvät oppimiseen ja muistin muodostumiseen. Prolyylioligopeptidaasi-entsyymin pilkkomiin oligopeptideihin kuuluu mm. oppimista ja muistia edistäviä oligopeptidejä, kuten substanssi P, vasopressiini, neurotensiini ja tyroliberiini. On ajateltu, että prolyylioligopeptidaasi-entyymiä estämällä voitaisiin kohottaa näiden oligopeptidien pitoisuuksia ja siten parantaa oppimiseen ja muistin toimintaan liittyviä häiriötiloja, kuten esim. Alzheimerin tautia.

Tutkimuksen lähtökohtana uusien yhdisteiden suunnittelussa oli tunnetut prolyylioligopeptidaasi-estäjät. Koska kohteena oli aivojen prolyylioligopeptidaasi-entsyymi, suunnittelutyössä oli myös huomioitava aineiden kulkeutuminen aivoihin. Tutkimuksen tuloksena kehitettiin laaja joukko uusia yhdisteitä, jotka poikkesivat rakenteeltaan merkittävästi aikaisemmin tunnetuista prolyyliologopeptidaasi-estäjistä. Uusien yhdisteiden joukossa oli useita yhdisteitä, jotka olivat teholtaan riittäviä ja ominaisuuksiltaan sopivia kehitettäviksi aivoihin kohdennettaviksi lääkeaineiksi.


Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet. ISBN 951-781-283-3

Kuopion yliopisto
Viestintä
tiedotus_at_uku.fi