Ruotsalainen Sirja: neurofarmakologia (14.11.1997)


Farmaseuttisessa tiedekunnassa esitettiin 14.11.1997 tarkastettavaksi proviisori Sirja Ruotsalaisen väitöskirja Serotonergic system and its interactions with cholinergic receptor mediated mechanisms in the modulation of working memory. An experimental study (Kokeellinen tutkimus serotoniinijärjestelmän ja sen kolinergisten vuorovaikutusten merkityksestä työmuistin säätelyssä). Vastaväittäjänä oli dosentti Kari Reinikainen Orion Pharman Tutkimuskeskuksesta ja väitöstilaisuuden valvojana dosentti Jouni Sirviö.

Väitöskirjan tiivistelmä:

Alzheimerin tautiin liittyy aivojen asetyylikoliinia välittäjäaineenaan käyttävän järjestelmän rappeutuminen, minkä on todettu osaltaan aiheuttavan Alzheimerin taudille tyypillistä korkeampien aivotoimintojen heikkenemistä. Aivojen kolinergisen järjestelmän degeneraation ja kognitiivisten toimintojen heikkenemisen välinen korrelaatio on johtanut asetyylikoliinisolujen toimintaa vahvistavien lääkeaineiden kehittämiseen. Tällä hetkellä Suomessa tällaisista lääkeaineista kliinisessä käytössä on takriini, joka estää asetyylikoliinia pilkkovan entsyymin toimintaa. Kuitenkin takriinin teho heikentyneiden kognitiivisten toimintojen parantamisessa on ollut melko vaatimaton, mikä nostaa esille mielenkiintoisen kysymyksen muiden Alzheimerin taudissa vaurioituvien nousevien ratajärjestelmien osuudesta korkeampien aivotoimintojen säätelyssä. Alzheimerin taudissa tapahtuu rappeutumista myös muissa aivojen nousevissa välittäjäainejärjestelmissä (serotoniini, noradrenaliini, dopamiini), mutta toistaiseksi näiden monoaminergisten järjestelmien vaurioiden on lähinnä todettu liittyvän ei-kognitiivisiin häiriöihin käyttäytymisessä. Lisäksi serotonergisen järjestelmän hermosolujen vauriot vaikuttaisivat olevan selvempiä kuin muiden monoaminergisten järjestelmien.

Aikaisemmat tutkimukset koe-eläimillä, jotka ovat selvittäneet serotoniinijärjestelmän osuutta erilaisissa kognitiivissa testeissä, ovat osoittaneet, että tämän järjestelmän rooli korkeampien aivotoimintojen säätelyssä saattaa olla hyvin monimutkainen. Osa näistä edeltävistä tutkimustuloksista on osoittanut, että serotonergisen järjestelmän manipulointi voi heikentää koe-eläinten kognitiivista suoritusta, kun taas osa tutkimuksista on havainnut parantumista. Osa tutkimuksista taas ei ole havainnut minkäänlaista muutosta koe-eläinten kognitiivisessa suorituksessa. Tällaisten tutkimustulosten tulkitsemista voi vaikeuttaa kahden morfologisesti erilaisen serotoniinisäiejärjestelmän olemassa olo (dorsaalisen raphe tumakkeen ohuet säikeet ja mediaanisen raphe tumakkeen paksut säikeet) sekä erilaisten serotoniinireseptoreiden lukuisa määrä. Lisäksi on myös mahdollista, että serotonerginen järjestelmä vaikuttaisi vuorovaikutuksessa kolinergisen järjestelmän kanssa korkeampien aivotoimintojen säätelyyn. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että serotonerginen ja kolinerginen järjestelmä hermottavat samoja kohdealueita aivoissa ja näiden välittäjäainejärjestelmien välillä on todettu toiminnallista yhteisvaikutusta reseptoritasolla. Myös osa koe-eläimillä tehdyistä käyttäytymistutkimuksista tukee vuorovaikutuksen mahdollisuutta serotoniini- ja asetyylikoliinijärjestelmien välillä korkeampien aivotoimintojen säätelyssä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää serotonergisen järjestelmän osuutta työmuistin säätelyssä rotilla sekä sen mahdollisia yhteisvaikutuksia kolinergisten muskariini- tai nikotiinireseptorivälitteisten mekanismien kanssa. Työmuisti kuuluu korkeampiin aivotoimintoihin ja se on tärkeä osa meidän jokapäiväistä elämäämme. Sen avulla me pystymme lyhyen aikaan pitämään mielessämme jonkin tärkeän tiedon, työmuisti mahdollistaa myös aikaisemmin oppimamme tiedon mieleenpalauttamisen pitkäaikaisesta muistista ja työmuistin avulla me pystymme myös yhdistelemään uutta ja vanhaa tietoa sekä siirtämään uuden tiedon tallennettavaksi pitkäaikaiseen muistiin. Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on todettu jo taudin alkuvaiheessa heikkenemistä työmuistissa.

Tutkimustulokset osoittivat, ettei kumpikaan morfologisesti erilaisista serotoniinisäiejärjestelmistä osallistunut työmuistin säätelyyn rotilla. Samoin serotoniinireseptoreiden salpaaminen antagonisteilla (metiotepiini, metysergidi ketanseriini) tai serotoniini1A (8-OH-DPAT) tai serotoniini2A/2C (DOI) reseptoreiden stimuloiminen eivät vaikuttaneet rottien työmuistin säätelyyn. Kuitenkin serotonergisella järjestelmällä vaikuttaisi olevan tärkeä rooli käyttäytymisen säätelyssä, sillä edellä mainittu serotoniinireseptoreiden salpaaminen tai stimuloiminen heikensi rottien ei-kognitiivistä suoritusta työmuistitehtävässä. Tutkimustuloksissa ei havaittu yhteisvaikutusta serotonergisen ja kolinergisen järjestelmien välillä työmuistin säätelyssä, mikä voi osaltaan johtua siitä, ettei kolinergisten muskariini- tai nikotiinireseptoreiden salpaaminen yksinään johtanut työmuistin heikkenemiseen. Serotonergisen järjestelmän toiminnan heikkeneminen voi kuitenkin lisätä kolinergisen järjestelmän toiminnan vajauksen aiheuttamaa heikkenemistä muissa, ei-muistiin, liittyvissä toiminnoissa, sillä ohuiden serotoniinisäikeiden vaurioittaminen lisäsi rottien herkkyyttä sentraalisten muskariinireseptoreiden salpauksen aiheuttamalle valintatarkkuuden heikkenemiselle, kun taas molempien serotoniinisäiejärjestelmien samanaikainen vaurioittaminen lisäsi rottien herkkyyttä myös sentraalisten nikotiinireseptoreiden salpaamisen vaikutuksille valintatarkkuudessa.


Kuopion yliopisto
Tiedotusyksikkö

tiedotus_at_uku.fi